南加大購物網

對男性雄性禿患者每日投以AVODART(0.5 mg dutasteride)：透過一個隨機性，雙盲，安慰劑控制的第三期研究，來探討其療效，安全性，以及耐受性。

Hee Chul Eun, MD, a Oh Sang Kwon, MD, a Je Ho Yeon, MD, a Hyo Seung Shin, MD, a Byung Yoon Kim, MD, a

Byung In Ro, MD, b Han Kyong Cho, MD, b Woo Young Sim, MD, c Bark Lynn Lew, MD, c Won-Soo Lee, MD, d,e

Hwa Young Park, MD, d Seung Phil Hong, MD, d and Jae Hong Ji, MD d

Seoul, Koyang, and Wonju, Korea

背景：Dutasteride (Avodart) 是一個對一型以及二型之阿爾發還原(酉每)之雙重阻斷劑，並且從而抑制睪固酮 (testosterone) 轉化成一種造成男性禿髮的關鍵成份二氫睪固酮 (DHT/ dihydrotestosterone)。

目標：這個隨機且雙盲的第三期實驗的目地，就是要比較雄性禿患者在歷經過 6 個月的治療後，dutasteride (0.5 mg) 組與安慰劑組的療效安全性以及耐受性的比較。

方法：總共 153 位男性，18 到 49 歲之間，備隨機決定要每日給予 0.5 mg 之 dutasteride 或是安慰劑達 6 個月。療效的評估包括透過頭髮的計數的變化，受試者自評，研究者以及機構對攝影相片的評估。

結果：頭髮計數從基線到 6 個月治療的平均變化，在 dutasteride 組為增加 12.2/cm 2 在安慰劑組為增加 4.7/cm 2 這樣的差距在統計學上是顯著的(P = .0319)。Dutasteride 比起安慰劑在受試者自評中展現了明顯的較好療效並且透過研究者以及機構對攝影相片的評估兩個組群在不良事件發生上沒有明顯的差別。

期限：這研究的期限為 6 個月。

結論：這個研究明顯的展現 0.5 mg 的 dutasteride 改善的頭髮的生長並且男性型脫髮的治療上相對的耐受性良好。 ( J Am Acad Dermatol 2010;63:252-8.)

關鍵詞：雄性激素脫髮 (androgenetic alopecia); dutasteride; 男性典型脫髮 (male pattern hair loss); 治療 (treatment)。

男性脫髮是一種普遍、男性賀爾蒙所導致、漸進式干擾且與遺傳基因有關的議題。男性脫髮的頻率和嚴重性會隨著年齡增加，大約百分之八十的白種人在七十歲左右會出現男性脫髮的症狀。很多男性認為脫髮是討厭而擾人的經驗，不但對外觀造成負面影響，也會衝擊生活的品質。

人的皮膚、皮脂腺以及毛囊，都含有5甲型還原酵素（5AR）：5甲型還原酵素系統是將睪固酮轉換成二氫睪固酮（DHT ）的必需物質，而二氫睪固酮就是導致男性脫髮的主要男性荷爾蒙。5甲型還原酵素之同功異構物酵素（isoenzyme）有兩種：第一型5甲型還原酵素主要廣佈於皮膚，包括頭皮，而第二型5甲型還原酵素分布於毛囊以及前列腺。Avodart（Dutasteride,Avodart）是第一型5甲型還原酵素以及第二型5甲型還原酵素的雙重抗化劑，它被發現能改善良性攝護腺肥大的症狀，並且能使人耐受持續四年每天 0.5 mg 的劑量。已進行第二階段的 Avodart 對男性脫髮的研究，並且發現 Avodart 和毛髮增生之間明顯的劑量反應。此劑量反應被發現與頭皮內二氫睪固酮減少的程度有關聯。與十二和二十四週的對照治療相較，0.5 mg 或更多劑量的 Avodart，目標範圍內的毛髮呈現了更大的增加量。然而，以每日 2.5 mg Avodart 施以治療的患者，與施以 0.5 mg Avodart 的組別相較，卻出現了性慾逐漸降低的情況。

目前只有柔沛（Finasteride）與落健（Minoxidil）通過美國食品及藥物管理局的認證，可用來治療男性脫髮，而目前已有一些 Avodart 對於治療男性脫髮的研究。此外，沒有第三階段的研究，已進行 Avodart 對男性脫髮治療的隨機對照試驗（randomized controlled study）。這裡我們實施的是隨機、雙盲、安慰劑對照的第三階段研究，主要在於進行為期六個月，每日 0.5 mg 劑量的 Avodart 與安慰劑療法對於男性脫髮的效率、安全性，以及耐受力的比較性研究。

研究方法

受試患者群

受試者包括介於十八至四十九歲的男性，患有輕度至中度的雄性禿（介於諾武德 - 漢彌爾頓的雄性禿分類法的第 IIIv、IV、V 型）。具有以下條件者被排除在受試者之外：進行身體或是實驗評估時，出現嚴重的異常、在過去六個月內曾接受外用落健療法、任何男性荷爾蒙療法或是抑制男性荷爾蒙療法，十二個月內曾接受柔沛治療，或是之前曾使用過 Avodart。所有的患者都被指示在受試期間不可換髮型或染髮。人體試驗委員會批准了此試驗計劃書，並且在研究前獲得了受試者的書面同意。

研究設計

這是一個涉及多個中心、雙盲、安慰劑對照的研究。它由篩選階段（隨機選擇之前的 21 ± 7 天）、療程階段（六個月）以及四個月的隨訪階段所組成。最初的篩選審察後，一百五十三位合格受試者隨機被指派每日使用 Avodart（0.5 mg）或是安慰劑持續六個月。受試者分別於受試開始三個月、六個月以及十個月後回診。

效果評估

主要評估指標是在受試六個月後，利用微距攝影毛髮檢測成像技術，檢視頭髮數量的增長。而次要評估指標是受試三個月後頭髮數量的增長、三個月及六個月後受試者自行評估頭髮數量的增長，以及三個月和六個月後由研究者與評估小組利用攝影方式評估頭髮增長的變化情形。

頭髮數量

頭髮計量範圍為頭頂前方禿髮區域、一平方公分圓形區塊內的永久毛以及汗毛數量。於此區進行微距攝影前，使用塑膠透明樣板區隔出直徑一點九公分的圓形範圍。於圓形中央使用美容顏料做一小塊記號，以作為計算頭髮數量區域的識別。目標區域的微距攝影是使用 Canfield Scientific Inc 所研發的攝影系統。一名技術人員將照片轉換成點圖（dop map），並將其用電腦成像系統轉換成頭髮數量。治療三個和六個月後實行頭髮數量的基準測量。

受試者自我評估

療程三個月和六個月後，每位受試者都被要求自我評估頭髮生長的情形。篩選階段、三個月以及六個月的療程後都要在頭頂的頭皮照相。三個月和六個月時，受試者被要求完成頭髮成長指標（HGI）。頭髮成長指標包括以下兩個部份。

沒有照相的狀況下，受試者於每次回診完成 A 部分的頭髮成長指標，包括四個調查脫髮數量、脫髮的持續情況、整體頭髮外觀，以及髮量維持的問題。B 部分的毛髮成長指標須在每次回診時與照相一同完成，包括另外四個與頭髮稀疏區域、覆蓋頭皮的毛髮量、頭髮量，以及與頭髮稀疏區域的外觀有關的問題。

研究者與評估小組的攝影評估

標準化的頭皮攝影必須在篩選階段以及療程三個月與六個月後，用立體定位裝置來完成。三位皮膚科醫師以及研究者組成的評估小組，用七點量表（7-point scale）分別評估頭髮生長的變化（-3= 大量減少，-2= 適度減少，-1= 稍微減少，0= 沒變化，+1= 稍微增加，+2= 適度增加，+3= 大量增加）。

這些評估是由初步篩選期間與療程三個月和六個月後所進行的頭頂 35 公釐總體攝影來進行比較。

安全性評估

安全性評估是藉由身體檢查、實驗評估、性功能報告，以及異常事件來進行。性功能評估於受試初始、療程三個月、六個月以及十個月時，藉由要求受試者完成性功能調查的問題評估來進行。問題評估是使用具有五種等級的性功能問卷，它包括三個由受試者評估其程度的項目：（ 1 ）缺乏性慾；（ 2 ）勃起以及持續勃起的能力，以及（ 3 ）射精。三種項目會總計而得到一個分數。

統計學分析

分析是在以治療為目標的基礎上，用統計軟體（ SAS, Version 9, SAS Institute Inc, Cary, NC ）進行的。所有接受研究藥劑並且接受至少一次任何一種功效變量的後基準評估的患者，都包括在統計分析之內。P 值小於 0.05 代表統計檢定中的顯著性。描述性的資料作為工具，或是從基線來看正負 1 標準差的顯著改變指標。數據是使用魏克森等級和檢定（ Wilcoxon rank sum test ）、卡方檢驗（ X 2 test ）以及共變異數分析（ covariance analysis ）來做比較。

結果

不同研究階段的患者數量統計在圖一。此研究總共召集了四個中心共一百五十三位的受試者。從這些人裡面共選出一百四十八位受試者（Avodart： 73 位，安慰劑： 75 位）進行療程計畫；在第一次效力評估前退出的五位受試者，則被排除在研究之外。

在意圖治療（ intention-to-treat ）的受試組中，其中一百三十一位受試者（Avodart： 64 位，安慰劑： 67 位）完成了研究，而其中十七位沒有完成。退出的理由如下：異常事件（2 位），漏失了後續的隨訪（1 位），以及嚴重的試驗計劃背離（12 位）。

人口統計學

受試者的人口統計資料整理在表格一。Avodart和安慰劑組的基準特性，在統計上看不出顯著的差別。Avodart組的平均年齡是 37.8 歲，而安慰劑組是 38.4 歲。兩個組別最常見的男性脫髮類型都是第 IIIv 型，再來是 V 和 IV 型。

頭髮數量

六個月療程後，頭髮數量的平均變化與安慰劑組（ 12.2/cm 2 ）相比，在Avodart組（ 4.7/cm 2 ）有顯著的成果（圖二以及表格二）。這樣的差異就統計學上來說是很顯著的（ P 值為 0.0319 ）。從基線到療程三個月後頭髮數量的平均改變，在數據上兩組都沒有顯著的差異（ P 值為 0.4647 ）。療程六個月期間，Avodart組的頭髮數量持續增長。然而在安慰劑組，頭髮數量在前三個月有增長，但與前三個月比較，在六個月後卻減少了。

受試者自我評估

全面的頭髮數量自我評估（A 部分無照像）顯示整體外觀（密度、頭髮品質、數量）以及頭髮維護方面，在Avodart和安慰劑組之間有顯著的差異。有照相的狀況下，頭髮再生的全面自我評估也顯示兩組之間顯著的差異。受試者於六個月後評估對於頭髮外觀的改善程度，Avodart組 71.2 % 的受試者（73 人中有 52 人）認為「稍有改善」以及「改善不少」，而安慰劑組只有 36.0 % （75 人中有 27 人）這麼認為（圖三）。

圖一 ：受試者數量統計

* 嚴重的背離：

- 受試者完成低於 70 % 的藥劑使用。

- 受試者背離研究範圍正負一週的時間。

表格一 ：初步篩選階段的人口統計資料

* 魏克森等級和檢定

◎ 非成對 t 值檢定（ unpaired t test ）

● 卡方檢驗

圖二

安慰劑組以及意圖治療的Avodart組（ 0.5 mg ）從基線到三個月以及六個月療程後的平均頭髮數量（ 1 c m 2 ）。頭髮數量於六個月療程後的平均變化，與安慰劑組相比，Avodart組有明顯的成長。 *P值小於 0.05 ，平均值 ± 平均標準誤差（ mean ± SEM ）。

研究者與評估小組的攝影評估

研究者的頭皮攝影評估，呈現Avodart組與安慰劑組相比，在療程三個月以及六個月後具有顯著的改善（ P=0.001 ， P < 0.001 ）（表格三）。研究者在療程六個月後進行Avodart組攝影評估的改善比率為 61.6 % （73 人中有 45 人），而安慰劑組僅有 20.0 % （75 人中有 15 人）。研究者於療程三個月以及六個月後，用七點量表給Avodart組的平均分數為 0.71 與 0.78，而給安慰劑組的分數為 0.23 與 0.21，這兩組的差別在統計學上是有顯著意義的（ P=0.008 ， P < 0.001 ）（表格四）。評估小組的攝影評估也很類似，評估呈現Avodart組有顯著的改善，而這是安慰劑組所沒有的（無提供資料）。

表格二 ：基線至六個月後（意圖治療者為 148 位）的頭髮數量（ 1 cm 2 ）變化

CI ：信賴區間

* 非成對 t 值檢定

◎ 統計學上顯著差異

圖三

A ：基線時期的男性脫髮患者照片（ 諾武德 - 漢彌爾頓雄性禿分類法的 V 型 ）。

B ：六個月療程後，同一患者的臨床改善情形。

安全性評估

在Avodart組七十三位受試者中的三十六位（ 49.3 % ）以及安慰劑組七十五位受試者中的三十二位（ 42.7 % ）出現了異常事件（表格五）。在這些異常事件中，在安慰劑組出現一件嚴重的異常（甲狀腺癌）。與藥劑相關的異常事件在Avodart組的七十三位受試者中有五位（ 6.9 % ），而安慰劑組的七十五位受試者中有七位（ 9.3 % ）。研究期間所有的異常事件以及與藥劑相關的異常事件，兩組之間皆無明顯差異（ P=0.4171, P=0.5799 ）。最常被記錄的異常事件為鼻咽炎（Avodart組： 73 人中有 12 人，安慰劑組： 75 人中有 7 人）。最常被記錄的與藥劑相關的異常事件為性功能障礙，Avodart組七十三位中出現三位（ 4.1 % ），而安慰劑組七十五位中出現兩位（ 2.7 % ）。安慰劑組中的一位同時出現勃起障礙和不正常射精。實驗評估、生命徵象以及身體檢查的結果，在兩組之間都很接近。兩組的性功能評估結果在基線或是療程三個月、六個月和十個月後，都沒有顯著的不同。

表格三 ： 研究者評估（意圖治療者為 148 位）

* 費雪精確性檢定（ Fisher exact test ）

◎ 統計學上顯著差異

表格四 ：平均 研究者評估（意圖治療者為 148 位）

* 魏克森等級和檢定

◎ 統計學上顯著差異

表格五 ：異常事件統計

* 卡方檢驗

討論

在第三階段的研究中，發現 0.5 mg 的Avodart與安慰劑組相比，對十八至四十九歲患有男性脫髮的患者，在頭髮數量評估、受試者自我評估髮量增長以及研究者與評估小組的攝影評估方面，有明顯的改善效用。主要研究評估指標是測量每平方公分圓形區塊內，基線期至療程六個月後的頭髮數量平均變化。Avodart組顯示每平方公分平均增加 12.2 （ 8.2 % ），而安慰劑組每平方公分平均增加 4.7 （ 3.2 % ），而這種差異具備了統計學上的重要性（ P=0.0319 ）。

在這項研究中，Avodart組和安慰劑組的頭髮數量在療程三個月和六個月後，與基線期相比皆有增加。然而在治療六個月後，在這兩組之間在統計上發現了 顯著差異。雖然無法清楚斷定安慰劑組在三個月時頭髮數量增長的原因，但我們推測與季節因素有關。在頭皮方面，毛囊在三月達到超過百分之九十的生長期高峰，而在九月逐漸減少到達低谷。因此在這樣的循環中，頭髮脫落數量的高峰在八月以及九月。在此項臨床測試中，許多受試者是在早春時參加研究計畫的。

Avodart能同時抑制第一型 5 甲型還原酵素以及第二型 5 甲型還原酵素，而柔沛只能抑制第二型 5 甲型還原酵素。再者，Avodart抑制第二型 5 甲型還原酵素的能力是柔沛的三倍，而抑制第一型 5 甲型還原酵素的能力是柔沛的一百倍。此外，Avodart可以減少超過百分之九十的二氫睪固酮血清，而柔沛只能減少百分之七十。因此理論上來說，Avodart治療男性脫髮有效的程度，會比柔沛更值得期待。然而，少數關於用Avodart治療男性脫髮患者的報告已經發表。在一份第二階段、為期二十四週、雙盲、安慰劑組對照以及不同劑量範圍的研究中，發現Avodart在特定劑量的療法下，可增加頭髮數量。在這項研究中， 0.5 mg 的Avodart與基線期以及 5 mg 的柔沛相比，在十二和二十四週的療程後，呈現了明顯的髮量增長。這項研究也顯示了在男性脫髮的改善方面， 2.5 mg 的Avodart與 0.5 mg 的Avodart相比，在比率和髮量增長方面，只有稍微更好的表現。另一個隨機研究找了十七對患有男性脫髮的男性同卵雙胞胎，顯示 0.5 mg 的Avodart與安慰劑組相較，明顯改善了脫髮的情形。除此之外，紀錄顯示，一位患有雄性禿的女性用柔沛治療後只出現有限的改善，但用Avodart療法卻呈現可觀的改善。

此研究確認了 0.5 mg 的Avodart不但比安慰劑更有效，對人體來說也有很不錯的耐受性，並且與安慰劑組相比，也有相似的安全紀錄。研究期間，整體和與藥劑相關的異常事件在兩組之間並沒有顯著的差異，而且最常出現的異常事件並不嚴重。此外，在性功能的影響方面，兩組之間並沒有發現顯著的差異。

與性相關的異常事件，例如性功能障礙，在Avodart組出現 4.1 % （73 人中有 3 人）。此比率與先前一些關於柔沛對於男性脫髮治療的研究相似。在先前的研究中， 0.5 mg 的Avodart組出現性慾降低（68 人中有 1 人）以及不正常射精（68 人中有 1 人）的案例，而在 2.5 mg 的Avodart組裡卻出現更高的異常事件發生率，例如性慾降低（71 人中出現 9 人）。在 為期四年、用 0.5 mg 的Avodart治療良性攝護腺肥大的第三階段試驗中，顯示長期使用對人體的適應性。這些報告，包括我們的數據，顯示 0.5 mg 的Avodart具有治療作用，並且對男性脫髮的患者來說具有人體的耐受力。

據我們了解，這是第一次的第三階段、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，用以評估 0.5 mg 劑量的Avodart對於治療男性脫髮的效力與安全性。這項研究確認 0.5 mg 的Avodart增進了毛髮生長，而Avodart組與安慰劑組的異常事件並沒有顯著的不同。未來的研究必須評估Avodart治療男性脫髮長期的效力為何。