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    治療圓形禿的生物藥劑

  • 發布時間
    2009/06/26

目前已經有效證實,圓形禿是一種受 T細胞影響的自身免疫性疾病。它的遺傳分子和細胞特性已經相當地廣為人知了。圓形禿如同其他的自身免疫性疾病,與特定的白血球抗原息息相關,這些抗原決定了對於這種疾病的敏感性、嚴重程度、長期性以及抵抗力。針對其他自身免疫性疾病而已經研發或是還在研發階段的新生物藥劑,很可能也能夠有效治療圓形禿。

生物藥劑是具有藥物活性的蛋白質,並且能夠從組織中萃取出來。現今利用基因重組科技,可以大量合成用於特定作用的生物藥劑。生物藥劑的對象是細胞表面受體﹝ cell surface receptor﹞。理論上它們的優勢在於較大的具體性,因此可以確保更大的安全性。生物藥劑比「小分子」藥劑更大,並且是用注射的方式進行。

造成 T細胞活化的導因是T細胞以及抗原呈獻細胞﹝antigen presenting cells; APC﹞之間的作用。這些作用發生之後就產生了數個誘發這種疾病的互作用。在這些互作用中對應於分子的生物藥劑,可以制止T細胞的活化。

以下將介紹四種藥劑,分別是恩博﹝ Etanercept﹞、因福利美﹝Infliximab﹞、瑞體膚﹝Efalizumab﹞,以及愛美麗﹝Alefacept﹞。這些藥劑原本用於治療關節炎、牛皮癬性關節炎﹝Psoriatic Arthritis﹞、克隆氏症腸道發炎疾病﹝Crohn's disease﹞,以及牛皮癬。這些藥劑用於治療圓形禿是沒有經過測試的,但是自從醫學上用來治療上述疾病之後,發現對於圓形禿也有效,因此值得進行臨床測試。

恩博:恩博是美國食品藥物管理局認可的藥劑,用於治療類風濕性關節炎﹝ Rheumatoid Arthritis﹞、幼年型類風濕性關節炎﹝Juvenile rheumatoid arthritis﹞,以及牛皮癬性關節炎。它是一種人類融合蛋白,能夠抑制發炎性細胞激素﹝proinflammatory cytokine﹞,也就是腫瘤壞死因子α﹝TNF-alpha﹞。一個禮拜進行兩次皮下注射,能夠有效治療牛皮癬。在治療牛皮癬方面,它具有一定程度的安全性,但是長期使用的安全性還未被證實。

因福利美:因福利美也是腫瘤壞死因子α的抑制藥劑,也是美國食品藥物管理局認可的藥劑,用於治療類風濕性關節炎以及克隆氏症腸道發炎疾病。對於治療牛皮癬的控制臨床實驗,已經證明它快速的療效。使用此藥劑必須進行九十分鐘以上的靜脈內注射。

專家研究過抑制腫瘤壞死因子α的長期效果。鮮少病例呈現例如結核病活化、多發性硬化症﹝ multiple sclerosis﹞、陽性反應抗細胞核抗體﹝antinuclear antibody﹞,以及淋巴腫瘤等等副作用。大部分出現副作用的患者,都是用共存性抑制免疫力療法來治療類風濕性關節炎以及克隆氏症腸道發炎疾病,但是沒有資料顯示這些方法和腫瘤壞死因子α的關聯性。

瑞體膚:瑞體膚對禿頭症患者來說,是一種具有數種潛在正面作用的人化單株抗體﹝ monoclonal antibody﹞。它可以結合CD 11a ,也就是鍵結於抗原呈獻細胞上的 ICAM-1,LFA-1的組成份子之一,因而干擾共同活化訊息﹝co-stimulatory signal﹞。它也可以抑制T細胞黏著於皮內細胞,以及遷移到發炎組織﹝inflamed tissues﹞。利用牛皮癬致病過程以及嚴重指數評量後,百分之六十二的患者顯示百分之五十的進展,而百分之三十的患者呈現了百分之七十五的進展。這些臨床紀錄都沒有顯示任何嚴重的副作用。只有發現一些使用此藥劑治療的輕微症狀。患者施行一週一次的瑞體膚皮下注射。已經申請美國食品藥物管理局的認可。

愛美麗:愛美麗是一種融合蛋白,能夠致使 T細胞內的細胞計畫性死亡﹝apoptosis﹞,提高CD2的等級。它也可以抑制LFA-3和CD-2之間的共同活化訊息。愛美麗也可以耗盡流通中的運送CD2記憶細胞。使用愛美麗治療時,必須配合觀察CD4和T細胞的數量。它已經得到了美國食品藥物管理局的認可,用來治療牛皮癬。第二階段的牛皮癬試驗,呈現了高安全限度的良好治療效果。

依照嚴重程度評分法﹝ PASI﹞,其中一次牛皮癬臨床測試顯示,百分之七十一的患者呈現了百分之五十或更多的進展,而百分之四十的患者呈現了百分之七十五或更多的進展。沒有任何報告顯示副作用或是感染。有些病患呈現八個月的效果減緩,也許是因為皮膚T細胞的慢速新生所致。此藥劑的使用方法為肌肉內或靜脈內的快速注射或推注。

未來的療法

以上討論的四種藥劑,在不久的將來一定可以用於治療。希望有更多有效的藥劑正在概念階段。以下將簡略討論治療圓形禿的策略。

減少致病的 T細胞:我們已經知道CD+4以及CD+8的T細胞都是引起圓形禿的相互作用必要成員。因此要研發耗盡這兩種致病T細胞的藥劑。

抑制 T細胞的活性和遷移:在老鼠實驗中,用免疫抑制抗體CTLA4Ig來抑制T細胞的活性,可延緩圓形禿的發病。免疫抑制抗體CTLA4Ig正在進行牛皮癬的臨床試驗,而相似的圓形禿試驗指日可待。

在老鼠體內,單株抗體 anti-CD44V10也能有效抑制T細胞的遷移。CD44V10是一種在圓形禿皮膚的T細胞上發現的淋巴細胞表面感受體。因此,使用anti-CD44V10也許會是未來的圓形禿療法。

從第一型細胞激素反應﹝ cytokine response﹞轉換到第二型反應:治療前,圓形禿所呈現的是第一型細胞激素反應,而使用接觸過敏劑﹝contact sensitizer﹞IL-10治療後,就轉換成了第二型細胞激素反應。可信的是,由於從第一型轉換成第二型細胞激素反應,圓形禿患者的毛囊並沒有被破壞。因此IL-10有希望成為未來圓形禿的治療藥劑。

最初的試驗結果並不樂觀。然而,同樣會產生第二型細胞激素反應的 IL-4療法,最近在牛皮癬患者的治療上發現了重要的進展。因此IL-4療法有治療圓形禿的潛力。

阻斷發炎的細胞激素活性:這項策略是選擇性的針對發炎的細胞激素。前面已經探討過兩種腫瘤壞死因子α。牛皮癬患者的干擾素伽瑪﹝ IFN-gamma﹞細胞激素,呈現了增加的情形。目前人化單株抗體正在進行臨床測試。希望測試結果成功,因為全球的免疫抑制作用﹝Immune Suppression﹞都不可能阻斷這種細胞激素。

結論

圓形禿是一種受 T細胞影響的自身免疫性疾病,並且呈現第一型細胞激素反應。已經研發或是還在研發階段的新生物藥劑,將會針對特定的免疫反應來研擬治療策略。希望我們會看到新的治療致病T細胞和細胞激素的療法嶄露頭角。